چگونه میتوان آزمون انحلال برای محصولات دارویی با حلالیت کم در آب را طراحی و اجرا نمود؟
گسترده ترین آزمایش خارج بدنی برای تعیین میزان و سرعت آزادسازی محصولات دارویی آزمون انحلال (Dissolution test) می باشد. آزمون انحلال به طور وسیعی در صنایع دارویی و اداره های کنترل دارو جهت اطمینان از کیفیت دارو کاربرد دارد. این مقاله گام به گام مراحل تدوین آزمون انحلال برای داروهای کم محلول Sparingly) در آب و نامحلول در آب را ارائه می نماید.
تدوین آزمایش انحلال برای محصولات دارویی با حلالیت مایی محدود چالشی برای صنایع داروسازی و اداره های کنترل دارویی به وجود آورده است. معمولا آزادسازی دارو مرحله محدود کننده جذب برای داروهای خوراکی با حلالیت کم میباشد هر دو خصوصیت فیزیکو شیمیایی دارو و فیزیولوژی بدن برای جذب داروهای کم محلول در آب مهم می باشد. کمک سورفکتانتهای طبیعی بدن در انحلال و مراحل بعدی جذب داروهای کم محلول مؤثر است در خارج بدن روشهای گوناگونی برای بدست آوردن انحلال کافی داروهایی با حلالیت اندک یا محلول در آب به کار رفته است مانند استفاده از روشهای مکانیکی ( یعنی افزایش دور هم زن و روش از هم پاشیدن یا باز شدن ) یا استفاده از محیطهای هیدروالکلی یا محیط های با حجم زیاد.
اداره دارو و غذای آمریکا (FDA) راهی برای ارزیابی خارج بدنی سورفکتانت های تجاری در مقایسه با سورفکتانتهای طبیعی بدن را معرفی نموده است و بر این اساس روشی چند مرحله ای را برای آزمایش انحلال داروهایی با حلالیت آبی محدود با استفاده از این سورفکتانت های تجاری تدوین کرده است. به دلیل تناسب فیزیولوژیک سورفکتانت ها به طور کلی FDA استفاده از آنها را برای آزمایش انحلال محصولات دارویی کم محلول در آب ترجیح میدهد.
داروهای با حلالیت کم معمولاً لیپوفیل هستند و آزادسازی دارو معمولا مرحله تعیین کننده جذب این قبیل داروهاست. یک دارو با حلالیت کم بر اساس دوز تجویز شده و حلالیت آبی آن تعریف می شود. در بدن مرحله انحلال بستگی به عوامل فیزیکو شیمیایی دارو که می تواند تحت تأثیر شرایط داخل روده ای قرار بگیرد. در خارج بدن انحلال بستگی به شکل دارویی شرایط آزمون انحلال از جمله ترکیب و حجم محیط انحلال pH نوع دستگاه و دور هم زن آن دارد. برای تدوین آزمون انحلال برای محصولات دارویی با حلالیت کم در آب و یا نامحلول در آب مکانیسم های گوناگونی برای افزایش حلالیت دارو به کار گرفته شده است که شامل افزودن الکل یا سایر حلالهای آلی به محیط آبی، افزایش حجم محیط انحلال و افزایش سرعت دور هم زن است.
پیش از این FDA سورفکتانتهای طبیعی موجود در بدن را با سورفکتانت های تجاری مقایسه کرده است FDA .معمولا استفاده از سورفکتانتها را برای محصولات کم محلول در آب به دلیل ارتباط فیزیولوژیک آنها تأیید میکند. از سورفکتانت های تجاری به طور موفقیت آمیزی برای افزایش انحلال تعداد زیادی از داروهای نامحلول و کم محلول در آب استفاده شده است. برای مثال کاربامازپین گریز وفولوین، فلوسیتوسین، بنوریلات سولفا متوکسازول، دانازول مژسترول استات پرازوسین هیدروکلراید کوئین استرول و برخی از ضد بارداری های خوراکی.
مراحل تدوین روش آزمون:
مراحل زیر توسط آزمایشگاههای FDA برای تدوین روش آزمون انحلال داروهای کم محلول و نامحلول در آب استفاده شده است. این مراحل شامل ارزیابی اثرات pH محیط انحلال، نوع سورفکتانت کاتیونیک مثل ستیل تری آمونیم برماید (CTAB) ، آنیونیک مثل سدیم لوریل سولفات (SLS) ، و غیر یونی مثل پلی سوربات (TWEEN) )و غلظت سورفکتانت میباشد.
مرحله ۱ – ارزیابی محیط انحلال
مرحله اول تعیین حلالیت محصول با استفاده از محیط انحلال استاندارد فهرست شده در USP میباشد که شامل HCL 0.1N با فرسدیم استات با 4.5 pH و با فرفقات با 6.8 pH است. با هر یک از متدهای سید با ۱۰۰ تا ۱۲۰ دور در دقیقه) و یا هم زن (Paddle ) ( با ۵۰ تا ۷۵ دور در دقیقه) آزمون انجام شده و حجم محیط بین ۹۰۰ تا ۱۰۰۰ میلی لیتر نگه داشته می شود آزمایش اولیه با استفاده از ۲ واحد از بالاترین قدرت (Highest Strength) محصول جدید تازه به بازار آمده (Brandname) در هر یک از ۳ محیط فوق الذکر انجام میشود. میزان انحلال دارو در چندین زمان (۱۲۰،۹۰،۶۰،۳۰ دقیقه و یا غیره ) برای بدست آوردن روند انحلال در هر یک از محیط های آزمایش تعیین می گردد. آزمایش اولیه این امکان را بدست می دهد که اثر pH روی محصول ارزیابی گردد و محیط نهایی بر اساس این نتایج انتخاب می گردد. اگر دارو در این آزمایشها انحلال کمی را از خود نشان داد. آنگاه نیاز به یک سورفکتانت میباشد که در مرحله ۲ توضیح داده می شود.
مرحله ۲ – ارزیابی سورفکتانت
داروهای مختلف بنا به خصوصیت شیمیایی آنها ممکن است با یک سورفکتانت واکنش متفاوتی نشان دهند بر روی انواع سورفکتانت ها آنیونی کاتیونی غیریونی ( باید آزمونهای مربوطه انجام شود. مثلا Tween ، Brij . SLS و CTAB ارزیابی گردند. اغلب مواقع SLS نتایج مطلوبی نشان داده است. با استفاده از محیط پیش انتخاب شده از مرحله اول ۲ از هر یک از سورفکتانت ها افزوده میشود. در یک مرحله ( ۶ ظرف ) ۳ سورفکتانت می تواند آزمایش شود )برای هر نوع سورفکتانت ۲ ظرف ) معمولاً با کمتر از ۲ آزمایش میتوان سورفکتانت مناسب را پیدا کرد. در برخی موارد ممکن است انتخاب سورفکتانت زمان طولانی تری را نیاز داشته باشد. به هر صورت اگر سورفکتانتها از قبل بر اساس خصوصیتشان غربال شده باشند، در زمان صرفه جویی می گردد. گاهی هم ممکن است سورفکتانتها تأثیری در سرعت روند انحلال نداشته باشند
مرحله 3 – ارزیابی غلظت سورفکتانت
برای افزایش حساسیت روش کار نیاز به تنظیم غلظت سورفکتانت میباشد. هدف استفاده از کمترین غلظت سورفکتانت لازم برای انحلال دارو در شکل دارویی است تا انحلالی بیش از ۸۵% در زمان منطقی ( ۱۲۰ دقیقه یا کمتر بدست آید. به طور معمول افزایش تدریجی درصد سورفکتانت ارزیابی میگردد ( 1/0، 25/0، 75/0، 0/1، 0/2) با توجه به نتایج و بررسیهای FDA افزودن مقدار کم سورفکتانت زیر نقطه CMC ( غلظت بحرانی میسل) ، اغلب برای بیشتر محصولات دارویی کفایت می کند. بعد از انجام همه مراحل فوق الذکر، اطلاعات کافی از جمله اثرات PH نوع سورفکتانت و غلظت آن برای تعیین و تدوین روش انحلال در را در بدن حل کرده و به جذب آنها کمک می کنند.
دسترس میباشد.
جدول زیر شامل روشهایی است که در آزمایشگاه های FDA تحقیق شده است. بعد از ارزیابی اشکال دارویی در بازار این اطلاعات به USP جهت درج در منوگراف مربوطه ارسال می گردد.
روشهای آزمون انحلال برای داروهای کم محلول که توسط FDA تحقیق و پیشنهاد شده است.
| Recommendation | Product |
| Paddle 75 rpm, 900mL, 1.0% SLS Water, 30-75% 15 min: “Q”-NLT 85% 60 minutes | Carbamazepine Tablets |
| Paddle 75 rpm, 900mL, 5.0% SLS Water, “O”-NLT 75% 180 minutes | Clofibrate Soft Gelatin Capsules |
| Paddle 50, 1000 mL, 0.5% SLS/Water,
“Q-NLT 75% 45 minutes |
Cortisone Acetate Tablets |
| Paddle 75 rpm, 900ml., 0.75%SLS/Water. “Q-NLT 75% 30 minutes | Danazol Capsules |
| Basket 100 rpm, 1000 mL. 0.1 TRIS buffer pH 9.0, “Q”-NLT 85% 15 minutes | Dicumerol Tablets |
| Paddle 75 rpm, 900mL, 0.5% CTAB in Glyburide Tablets (non micronized) pH 9.0 borate buffer “Q”=NLT 80% 60 minutes | Glyburide tablets (None micronized) |
| Paddle 50 rpm, 1000 mL,0.54%SLS/ Water, “Q”-NLT 80% 20 minutes | Griseofulvin Capsules |
| Paddle 50rpm, 900 mL 0.5%SLS/Water, “Q”-NLT 756 45 minutes | Medroxyprogesterone Acetate
Tablets |
| Paddle 75rpm, 900mL, 1.0% SLS Water, “Q” NLT 75% 60minutes | Megestrol Acetate Tablets. |
| Paddle 75rpm, 900 ml. 2.0% SLS/Water, “Q”-NLT 75% 90 minutes | Metolazone Tablets |
| Basket 100 rpm, 900 ml. 2.0%SLS/0. IN HCI “Q”-NLT 80% 60 minutes | Prazosin HCI Capsules |
| Paddle 50rpm, 500 mL 0.29% SLS/Water, “Q”-NLT 80% 30 minutes | Quinestrol Tablets |
| Paddle 50rpm, 900 mL. 0.1% SLS/0.1 N HCL, “Q”=70% 60 minutes | Spironolactone Hydrochlorothiazide Tablets |
جمع بندی
استفاده از سورفکتانتها برای انحلال داروهای کم محلول در آب نتایج مطلوبی را نشان میدهد. سورفکتانتهای طبیعی داروهای کم محلول نوع سورفکتانت و غلظت آن برای تعیین و تدوین روش انحلال در را در بدن حل کرده و به جذب آنها کمک می کنند.
دسترس میباشد.
جدول زیر شامل روشهایی است که در آزمایشگاه های FDA تحقیق شده است. بعد از ارزیابی اشکال دارویی در بازار این اطلاعات به USP جهت درج در منوگراف مربوطه ارسال می گردد.
استفاده از سورفکتانتهای شیمیایی در محیط انحلال میتواند به طور مطلوبی برای آزمایش انحلال محصولات دارویی بکار رود. برای مثال انحلال کاربامازپین در ۰/۷۵ درصد SLS انجام می شود. عوامل و اجزاء آزمایش انحلال در ارتباط با کارآیی داخل بدنی محصولات دارویی می باشد. یک محیط انحلال حاوی سورفکتانت ها می تواند خیلی بهتر شرایط محیط لوله گوارشی را شبیه سازی کند و شرایط بهتری را برای ارزیابی کیفیت یک دارو مهیا کند تا یک محیطی که حاوی حلال الی و یا سایر مواد غیر فیزیولوژیک است.
یک روش انحلال قابل اعتماد و حساس میتواند کیفیت یک محصول دارویی را تعیین کند ضمن اینکه فراهمی زیستی آن را می تواند پیش بینی نماید.
منبع:
FDA, Center for Drug Evaluation and Research
